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        Hu-URG小鼠

        URG小鼠誘導肝損傷之后可以移植人源肝細胞,建立的模型稱為人源化肝臟小鼠Hu-URG。URG小鼠的優點是,不誘導時uPA并不表達,小鼠健康生長;當用Dox誘導時,Tet-On系統驅動的uPA即在肝內表達,小鼠出現肝損傷,此時可接受外源肝細胞的植入。人源肝細胞移植可以在URG小鼠實現高達80%的整肝重建,且移植窗口期不受限制。

         

        模型特征

        (1)URG移植人肝細胞可以實現高達80%的替換率,分泌到外周血中的人白蛋白逐步升高,可達數毫克/毫升的水平。

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        圖1 URG小鼠的人肝細胞重建。(A,B) HE染色顯示人鼠嵌合肝臟的形成,染色淺的部分為人肝細胞簇;(C)人肝細胞移植后,隨著時間延長,小鼠外周血中人白蛋白水平逐漸升高。


         

        (2)URG嵌合肝臟中人肝細胞保持了正常功能。RT-PCR 和免疫組化(Albumin, CK18, CYP3A4)確認人源化肝臟小鼠嵌合肝中人特異標記分子的表達。

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        圖2 人源化肝臟的RT-PCR 和免疫組化分析。

        (A)嵌合肝臟RT-PCR分析,表明人肝特異的代謝酶基因表達;(B)嵌合肝臟人Albumin, CK18, CYP3A4免疫組化染色陽性。

         


        (3)人源化肝臟URG小鼠可感染人類專嗜的乙肝病毒HBV。

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        圖3 人源化肝臟URG小鼠支持人HBV病毒的感染。

        (A)定量RT-PCR分析人源化URG小鼠外周血中的HBV DNA;(B,C)嵌合肝臟切片HBV表面抗原和核心抗原染色陽性。



         (4)人源化肝臟URG小鼠可感染人類專嗜的丙肝病毒HCV。

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        圖4  人源化肝臟URG小鼠支持人HCV病毒的感染。

        嵌合肝臟切片免疫組化檢測到HCV-NS3蛋白和HCV-NS4蛋白的表達。

         


        (5)人源化肝臟URG小鼠可應用于藥物代謝和藥物相互作用的體內研究。

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        圖5 人源化肝臟URG小鼠對藥物的代謝不同于普通小鼠而更接近人類。

         


        (6)URG小鼠可應用于體外誘導分化產生的類肝細胞的體內功能驗證研究。

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        圖6 URG小鼠應用于誘導分化的人肝細胞(hiHep)的體內功能驗證。

         

         

        應用領域

        -URG? 小鼠和肝臟人源化URG? 小鼠可以用于人特有的肝病、藥物安全性評估和人特異的肝臟代謝酶相關的研究;

        -HBV,HCV感染研究;

        -藥物代謝與藥物相互作用研究;

        -干細胞研究;

        -基因治療研究。

         

        參考文獻

        (1)Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.

        2Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.

        3Xie B., Sun D., Du Y., et al. A two-step lineage reprogramming strategy to generate functionally competent human hepatocytes from fibroblasts. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.

        4Feng J., Yang G., Liu Y., et al. LncRNA PCNAP1 modulates hepatitis B virus replication and enhances tumor growth of liver cancer. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.



        Hu-URG小鼠核心技術:
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